Prof’in Dr’in Ulrike Stein

Krebsmetastasierung einschränken mit Hilfe des MACC1-Gens

Krebsmetastasen sind für mehr als 90% der Todesfälle verantwortlich und stellen eine große Herausforderung bei der Behandlung dar. Die metastatische Ausbreitung von Primärtumoren schränkt eine erfolgreiche Therapie ein und steht somit in einem direkten Zusammenhang mit dem Überleben der Patient*innen. Metastasen-assoziierte Biomarker, die Patient*innen mit einem hohen Krebsrisiko identifizieren und gleichzeitig als Schlüsselfaktoren für die Metastasierung fungieren, sind für die Behandlung unerlässlich.
Am Beispiel des Darmkrebses (CRC) liegt die Überlebensrate der Patient*innen in einem frühen, nicht-metastasieren Stadium bei etwa 80%, jedoch unter 10%, sobald sich Fernmetastasen gebildet haben. Auf der Suche nach neuen, treibenden Mechanismen für die Metastasierung war ich maßgeblich daran beteiligt, das bisher unbeschriebene Gen Metastasis-Associated in Colon Cancer 1 (MACC1) bei menschlichem Darmkrebs zu identifizieren. Dafür wurde ein neuer Bluttest entwickelt. MACC1 induziert grundlegende Prozesse wie Zellproliferation, Migration, Invasivität und Metastasierung in xenotransplantierten und transgenen Mäusen.
Mittlerweile wurde MACC1 von uns und anderen als wichtiger, prognostischer und prädiktiver Biomarker für das Fortschreiten und die Metastasierung von Tumoren bei mehr als 20 soliden Krebsarten etabliert. In den letzten Jahren haben wir regulierende und regulierte Netzwerke von Metastasierungsgenen und deren funktionelle Auswirkungen in Zellkulturen, Tiermodellen, Tumorgewebe und dem Blut von Patient*innen entdeckt. Wir identifizierten neu positionierte Medikamente und neue Verbindungen als transkriptionelle und posttranslationale Inhibitoren kleiner Moleküle, die die MACC1-induzierte Metastasierung bei Mäusen einschränken. Zusammen mit dem Metastasierungsinduktor S100A4, den wir zunächst als Wnt-Signalisierungsziel und Metastasierungsprädiktor identifizierten, konnten wir ihre vorteilhafte kombinatorische Wirkung für die Früherkennung von Krebspatient*innen mit hohem Risiko nachweisen.
Wir nutzten dieses Wissen für eine verbesserte Prognose und Vorhersage des Ansprechens anhand von Tumoren und Blut von Patient*innen mit solidem Krebs. In klinischen Studien werden neuartige Therapieansätze zur Behandlung von Patient*innen mit metastasierten Erkrankungen mithilfe neu identifizierter neu positionierter niedermolekularer Inhibitoren getestet, die auf diese Biomarker wirken.

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